设备清洗与清洁验证

纲要
• 法规要求
• 设备清洗
• 清洁验证
 清洁验证方案
 清洁验证报告
 周期性再验证
• AMO清洁设备清洗及验证
 状况
 改进
法规要求
• FDA（cGMP)：21CFR-PARTS 210 &
211
211.67设备清洁与维护
间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维
护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品
安全性、均一性、效价、质量和纯度。
法规要求
• EU GMP：
336 生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，
必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存
在清洁干燥的条件下。
337 洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使
用时不会带来污染。
法规要求
• 中国GMP：
设备清洗的目的：防止污染和混淆
污染物和混淆物
产品和清洁剂的分解代谢物
设备清洁
• 定义：从设备表面去除可见及不可见物质
的过程。
• 生产设备的表面
内表面
外表面
设备清洁—去除的物质
活性成份
活性物质的衍生物
辅料
清洁剂
微生物
消毒剂
润滑剂
环境污染物质
设备运行过程中施放出的异物
冲洗水中残留的异物
设备清洁—类型
手工清洗
由操作员用擦洗或高压水管进行的清洗
自动清洗
由自动化控制进行的清洗
半自动清洗
结合以上两者清洗的过程
设备清洁—步骤
清洁
消毒
干燥
存放
设备清洁—程序
清洁工艺参数：清洗时间、温度、压力、清洁
剂浓度、冲洗次数等。
设备清洁时的拆卸或重新装配程序。
清洁方式：CIP、手工、半自动。
使用的溶剂或洗涤剂、清洁过程等。
干燥温度及时间
清洁前及清洁后放置的有效期
设备清洁—重要性
降低交叉污染的风险
降低产品受污染的报废率
降低患者的不良反应
降低产品的投诉率
降低法规不符合率
延长设备的使用寿命
清洁验证—定义及目的
• 定义
可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁
的程序具有再现性与有效性的书面证据。
• 目的
去除产品、清洗剂和微生物的残留
防止可能发生的污染和交叉污染
清洁验证—基本要求
评估工艺过程确定应去除残留的类型
选择适合的清洁剂
检查生产设备组成、确定清洁方法、取样方法和
取样点
检测方法必须适用并经过验证
必须建立可接受标准
建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准
验证或检查中的不符合必须进行调查并采取适当
的措施
修改清洁程序SOP
清洁验证—检查标准
• FDA：
检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到
预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标
准。
清洁验证—通则
• FDA清洁验证通则
制定验证主计划CV Master Plan
建立书面标准操作程序SOP
建立书面清洗方法验证草案
制定执行验证的负责人、批准验证的负责人、
验证可接受标准、再验证时间
记录验证结果
最终的验证报告
清洁验证—参与部门及职责
• 新产品及技术支持部
验证具体实施的协调
起草验证草案
检查操作人员是否按SOP进行清洁
汇总及分析数据，处理偏差调查
起草验证报告
清洁验证—参与部门及职责
• 设备拥有及使用部门、生产部
建立有效的切合实际的清洁SOP
负责SOP的操作及记录
取样点的确定
清洁验证草案、报告的审核
参与偏差调查及变更批准
清洁验证—参与部门及职责
• 质量部
QC实验室
 草案、报告的审核
 取样及分析
 检测方法的确定及验证
验证部
草案、报告的审核
偏差调查及变更批准
QA
草案、报告的批准
偏差调查及变更批准
清洁验证—先决条件
• 验证前的先决条件
清洁SOP已批准
清洁验证草案已批准
清洁的设备已经过验证
清洁验证的取样及检验方法已经过验证
人员已经过培训
清洁验证—验证方案
• 清洁验证草案内容：
 目的
 职责
 清洗设备的描述
 挑战的产品
 清洁的SOP
 取样点的设立
 取样方法及检验方法
 可接受标准
 结论
清洁验证—验证方案
• 清洁剂
安全、无危害性、无毒性
溶解性好，易被纯水去除
低发泡的
经济实惠
成份明确
符合食品标准或相关法规
对残留进行验证
制定残留可接受标准
清洁验证—验证方案
• 设备
产品和程序类似的清洁程序，不需要逐一进行
验证，以“最差状况”进行证明。
设备的选择：设备分组
代表性产品：产品分组
与产品接触的设备表面
不直接接触、临界部分也要关注
清洁验证—验证方案
• 分组原则
设备分组
用于生产同一产品的一系列设备。
产品分组
列举出该设备中所有的产品，基于产品特性、难易清
洁程度。
专用设备
类固醇、激素、抗肿瘤产品，单独清洁。
采用同样的清洁方法
清洁验证—验证方案
• 验证产品的选择
应验证某一产品组的所有清洁程序。
基于相同清洁程序，挑选最难清洁的产品。
最难清洁的产品作为代表进行验证。
清洁验证—验证方案
• 如何判断产品组中最难清洁产品？
最难清洁值（DTC）
剂型
产品属性：活性成份、可溶性、水包油、油包水剂
型
工艺流程：手工清洁、CIP、停留时间、连续生产？
设备因素
清洁验证—验证方案
• 验证次数
连续3次成功的验证
引入新产品、增加新设备、工艺发生变更、批
量发生变化等评估后进行再验证
清洁验证期间生产的产品，应在验证报告批准
后才能放行。
清洁验证—验证方案
• 取样点
原则：最难清洁的部位
设备内部死角
清洁剂不易接触的部位
压力、流速迅速变化处
管径变化处
清洁验证—验证方案
取样点确立依据
最难清洗部位
关键部位
最有代表性部位
结构材料不同的部位
取样点的方便性
设备的尺寸
取样点示意图
清洁验证—验证方案
• 清洁验证主要关注的项目：
目检
化学检验
微生物检验
 放置时间考察Holding Time
使用后到开始清洗的最长放置时间Dirty holding time
清洗后到开始使用的最长放置时间Cleaning holding time
 连续生产使用时间考察Campaigning
清洁验证—验证方案
• 取样方法
目检
擦拭取样
 棉签取样
 Rodac板压痕取样
 取样面积：25CM2
 适用于光滑的表面
最终冲洗水取样
 表面结构凸凹不平
 小部件
清洁验证—验证方案
• 样品检测
化学检测
 棉签取样
 最终冲洗水取样
微生物检测
 棉签取样
 最终冲洗水取样
清洁验证—验证方案
• 检验方法的验证
化学检验：
 确认分析方法
 特定的物质可以检出
 方法的灵敏度（HPLC、GC）
 方法的精密度、线性
 LOD
 LOQ
 回收率
 重现性
 检测限
清洁验证—验证方案
• 检验方法的验证
微生物
棉签、Rodac板压痕取样，回收率较低（15-20%）
冲洗水取样：按纯水检验方法验证
清洁验证—验证方案
• 可接受标准
建立检测限度的途径
产品规格
系列产品中的最差产品
评估产品风险（溶解度、活性、毒性、检出的难易
等）
不同剂量的安全因素
清洁验证—验证方案
目检
不得有可见残留物
直观、定性、简单的评估
设备表面干燥
清洁验证—验证方案
化学检出限度
残留物浓度限度
• 冲洗水TOC（<=10 ppm)
活性原料残留量
• L1=人体最大可允许的残留量NOEL（No observable effect level)
• L2=最大可允许进入后续产品中的残留物总量
=L1xLDR(BS产品组中批量/HDD最大日服用剂量）
• L3=棉签样中允许最大残留量
=L2x(SS取样面积/SES最长设备链表面积)xSR取样效率
L1*(LDR)*SS*SR
总公式为： --------------------------------=ug/棉签
SES
可接受标准：<100ug/棉签
清洁验证—验证方案
微生物限度
表面
清洁设备的微生物限度标准应基于生产环境、微生物在产品中
繁殖的潜在性和对产品的危害程度而定。通常等同于或高于所
生产的产品的微生物限度标准
• 固体制剂：100CFU/25cm2
• 非固体制剂：10CFU/25cm2
• 控制菌不得检出
• 内毒素（注射剂）：0.25EU/ml
冲洗水
• 100 CFU/ml 可参考纯水
• 10 CFU/100ml 可参考WFI限度
清洁验证—验证方案
• 清洁验证报告
相关清洗记录、分析检测记录书面化
应有验证结果和结论
偏差调查、变更控制
清洁验证—验证周期
• 首次验证
• 评估后再验证
 CIP：5年
 手工清洁：3年
• 发生变更后再验证
 增加新产品
 清洗流程及参数变化
 增加新设备
 可接受标准变化
清洁验证—AMO清洁验证状况
• CIP：接入管路及转送管路
• 手工清洁程序：Bulk制备罐
• 化学取样
冲洗水TOC、电导率检测
棉签样TOC、电导率检测
（Spec.: TOC<500ppb,电导率<2.1us/cm）
• 日常抽检进行清洗效果确认
灌装机传送管路
 取样点位置示意图
Filling machine and product transfer pipe
1. Take a swab sample by swab all outer surface of filling
nozzles
2. Take a rinse from the total outlet of filling machine
Ceiling
灌装机传送管路
 取样点位置示意图
Product inlet pipe
1. Take a rinse sample from the outlet of product inlet pipe
5
SV2
SV1
V6.2
V6.1
Water user point
3
Pump
1
2
4
中控溶液制备罐
 取样点位置示意图
Liquid level gauge
Tank inner surface
Tank bottom outlet
Agitator
Tank cover
Sampling location
Number of Rinse
samples
Number of Swab
Samples
Visual Inspection
Tank Inner Surface
1
1
Y
Tank Cover
N/A
1
Y
Liquid level gauge
N/A
2
Y
Agitator blade
N/A
1
Y
Clamp quick connection of Tank
bottom outlet
N/A
1
Y
总有机碳分析仪
Total Organic Carbon Analyzer
电导仪Conductivity Meter
清洁验证—AMO清洁验证的改进
• 设备覆盖面扩大
小器具：连接软管、漏斗、卡箍、弯头、三通
阀门等
• 增加棉签及冲洗水样的微生物检测
• 对清洁验证取样及检测方法进行验证
• 放置最长时间的考察
• 完善清洁验证管理程序
清洁验证
清洁验证是一个动态的、
持续改进和发展的过程。
谢 谢！