目   录

1、验证的目的与计划

1.1验证的目的

1.2验证计划

2、验证机构

3、验证方案的审批

3.1验证方案的起草

3.2验证方案的审核

3.3验证方案的批准

4、硬胶囊剂生产工艺验证方案

4.1处方工艺及工艺流程

4.1.1处方工艺

4.1.2工艺流程

4.2批生产记录与标准操作规程

4.2.1批生产记录

4.2.2标准操作规程

4.3与工艺相关的验证文件

4.4工艺验证

4.4.1颗粒制备

4.4.1.1目的

4.4.1.2中间控制标准

4.4.1.3数据收集

4.4.1.4小结

4.4.2胶囊填充

4.4.2.1目的

4.4.2.2中间控制标准

4.4.2.3数据收集

4.4.2.4小结

4.4.3铝塑包装

4.4.3.1目的

4.4.3.2中间控制标准

4.4.3.3数据收集

4.4.3.4小结

4.4.4成品留样观察

4.4.5盐酸克林霉素胶囊加速试验

4.4.5.1目的

4.4.5.2成品质量标准

4.4.5.3小结

5、验证方案的实施与记录

5.1处方工艺及工艺流程

5.1.1处方工艺

5.1.1.1盐酸克林霉素胶囊处方工艺

5.1.1.2氧氟沙星胶囊处方工艺

5.1.2工艺流程

5.2批生产记录与标准操作规程

5.2.1批生产记录

5.2.2标准操作规程

5.3与工艺相关的验证文件

5.4工艺验证

5.4.1颗粒制备

5.4.1.1目的

5.4.1.2中间控制标准

5.4.1.3数据收集

5.4.1.4小结

5.4.2胶囊填充

5.4.2.1目的

5.4.2.2中间控制标准

5.4.2.3数据收集

5.4.2.4小结

5.4.3铝塑包装

5.4.3.1目的

5.4.3.2中间控制标准

5.4.3.3数据收集

5.4.3.4小结

5.4.4成品留样观察

5.4.5盐酸克林霉素胶囊加速试验

5.4.5.1目的

5.4.5.2成品质量标准

5.4.5.3小结

1、验证的目的与计划

    1.1验证的目的

   根据98版GMP的要求，必须需对硬胶囊剂生产工艺进行验证，保证产品质量的均一性，工艺参数设计的合理与准确性，保证按此工艺进行胶囊剂的生产，能够得到稳定质量的产品。

    1.2验证计划

    以14批盐酸克林霉素胶囊（990501-990705）及6批氧氟沙星胶囊（990402-990702）的生产为基础，收集批生产记录及检验记录中中间质量控制数据及成品的检验数据，对硬胶囊剂生产工艺进行回顾性验证，其中成品留样观察情况因检测时间未到而进行了盐酸克林霉素胶囊加速试验来证明成品质量稳定性。

2、验证机构

验证参与部门：生产技术部、质量部、制剂车间

验证负责部门：生产技术部

3、验证方案的审批

3.1验证方案的起草

验证名称	硬胶囊剂生产工艺验证	起草人
编    号		日  期

3.2验证方案的审核

    审核意见：

审核人	签字	日期
生产技术部负责人
质量部负责人
制剂车间负责人

3.3验证方案的批准

    批准意见：

    批准人：                   批准日期：

4、硬胶囊剂生产工艺验证方案

    4.1处方工艺及工艺流程

    4.1.1处方工艺

      提供盐酸克林霉素胶囊处方工艺。

      提供氧氟沙星胶囊处方工艺。

    4.1.2工艺流程

    用方框图标明硬胶囊剂生产工艺流程图。

    4.2批生产记录与标准操作规程

    4.2.1批生产记录

  1)阐述批生产记录的内容与形式。 

 2)与本验证有关的批生产记录内容及存放。

    4.2.2标准操作规程

    阐述与硬胶囊剂生产有关的SOP及存档情况。

    4.3与工艺规程有关的验证文件

提供空气净化系统、纯化水系统、厂房及设备的验证文件及验证文件的编号。

    4.4工艺验证

    4.4.1颗粒制备

    4.4.1.1目的

    确认按现生产工艺进行颗粒的制备，能够得到符合要求的中间产品。

    4.4.1.2中间控制标准

     1)盐酸克林霉素胶囊

           项目              标准

          含量             58.1-64.2%

          水分             ＜6.0%

          粒度             ＜40目

          收率             ＞98%

     2)氧氟沙星胶囊

         项目             标准

         含量             56.4-62.4%

         粒度             ≤80目

         收率             ＞98%

 4.4.1.3数据收集

收集盐酸克林霉素胶囊颗粒的原料来源、理论含量、实测含量、水分及收率的14批生产数据。

收集氧氟沙星胶囊颗粒的原料来源、理论含量、实测含量及收率的6批生产数据。

    4.4.1.4小结

    对所收集数据进行分析，并由此得出结论，证明颗粒工序现行生产工艺的稳定性及可行性。

    4.4.2胶囊填充

 4.4.2.1目的

 确认填充后的待包装品胶囊能够达到质量要求。

 4.4.2.2中间控制标准

    1）盐酸克林霉素胶囊

        项目              标准

        外观             应符合内控要求

        装量差异         95-105%

        水分             6.0%

        崩解度           30min

        含量             95-105%

        收率             ≥98.2%

      2）氧氟沙星胶囊

        项目              标准

        外观             应符合内控要求

        装量差异         93-107%

        溶出度           ≥70%

        含量             93-107%

        收率             ≥98.2%

    4.4.2.3数据收集

    收集盐酸克林霉素胶囊待包装品（填充后胶囊）的外观、装量差异、水分、崩解度、含量及收率共14批的数据。

    收集氧氟沙星胶囊待包装品（填充后胶囊）的外观、装量差异、水分、崩解度、含量及收率共6批的数据。

    4.4.2.4小结

    对所收集的数据进行分析，由此得出结论，证明胶囊填充工艺的成熟性，稳定性。

    4.4.3铝塑包装

    4.4.3.1目的

    确认填充后的胶囊经铝塑包装能达到质量要求。

    4.4.3.2中间控制标准

            项目             标准

            外观             应符合内控要求

            收率             ≥92%

            密封性           应符合内控要求

    4.4.3.3数据收集

    收集盐酸克林霉素胶囊14批及氧氟沙星胶囊6批经铝塑包装后，铝箔板的外观、气密性及铝塑收率的数据。

    4.4.3.4小结

    对所收集的数据进行分析，由此得出结论，证明铝塑包装工艺的稳定性。

    4.4.4成品留样观察

    对成品留样情况进行观察，以证明成品质量的稳定性，因留样观察检测时间未到，以盐酸克林霉素成品的加速试验情况作为补充。

    4.4.5盐酸克林霉素胶囊加速试验

    4.4.5.1目的

    确认胶囊成品经加速试验后质量仍符合要求。

    4.4.5.2成品质量标准

            项目                标准

            外观                应符合内控要求

            水分                ≤7.0%

            崩解度              ≤30min

            含量                ≥90%

    4.4.5.3小结

    通过盐酸克林霉素胶囊990501，990502，990503三批成品加速试验所得的数据，证明成品质量的稳定性及现行胶囊生产工艺的可靠性。

5、验证方案的实施与记录

    5.1处方工艺及工艺流程

    5.1.1处方工艺

    5.1.1.1盐酸克林霉素处方工艺

处方：

     盐酸克林霉素             1500g

     干淀粉                   510g

     微粉硅胶                 90g

     硬脂酸镁                 47g

     制成胶囊                10000粒

工艺：

1） 处方中原料按纯品投入。

2） 原料过40目筛，淀粉（干）、微粉硅胶、硬脂酸镁过100目筛，备用。    

3） 处理后的物料投入三维高效混合机中混合。

4） 按测出含量计算填充装量，全自动胶囊充填机填入2#兰白空心胶囊，打光。

5） 检查合格后，包装即得。

    5.1.1.2氧氟沙星胶囊处方工艺

   处方：

          氧氟沙星              1kg

          淀粉                  0.5kg

          糊精                  0.183kg

          酒精（35%）           q.s

   工艺：

1） 主药粉碎过100目筛，其余辅料直接过100目筛，备用。

2） 将备好的物料投入湿法制粒机中，预混3min。加入适量的35%酒精，湿混10min，18目筛网制粒，沸腾干燥床60℃干燥，16目筛整粒。

3） 取样检验，按测出含量计算填充装量，用2#红白空心胶囊在全自动胶囊充填机中填充，打光。

4） 检查，填充后的待包装品，合格后包装即得。

    5.1.2工艺流程

    硬胶囊剂工艺流程见附录1：硬胶囊剂工艺流程图。

    5.2批生产记录与标准操作规程

5.2.1批生产记录

    1)批生产记录的内容及形式

批生产记录应能及时、准确、真实地反应生产过程中的具体操作步骤和内容，各工艺控制和质量控制的要点，具有质量的可追踪性，其内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作和设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的处理记录，其具体形式可见硬胶囊剂批生产记录。

    与本验证有关的批生产记录及存放

    与本验证有关的批生产记录有盐酸克林霉素胶囊990501-990705共14批，氧氟沙星胶囊990402-990702共6批，存放归档在质量部。

    5.2.2标准操作规程

    与硬胶囊剂生产相关的标准操作规程，详见各岗位的岗位SOP、设备操作         SOP、岗位清洁SOP、设备清洁SOP、中间控制SOP等。

    5.3与工艺相关的验证文件

序号	验 证 名 称	验证文件编号
1	生产厂房验证	SMP-VT-2002-01
2	空气净化系统验证	SMP-VT-2003-01
3	纯化水系统验证	SMP-VT-2001-01
4	SHK-200（A）湿法混合制粒机验证	SMP-VT-3001-01
5	FL-120A沸腾干燥制粒机验证	SMP-VT-3002-01
6	GH-500型三维混合高效混合机验证	SMP-VT-3003-01
7	ZJT-200型全自动胶囊充填机验证	SMP-VT-2004-01
8	ZJT-200型全自动胶囊充填机验证	SMP-VT-3005-01
9	DPB-250型多功能平板式自动泡罩包装机验证	SMP-VT-3010-01

    5.4工艺验证

    5.4.1颗粒制备

    5.4.1.1数据收集

    14批盐酸克林霉素胶囊配料及6批氧氟沙星胶囊制粒后，中间体含量、水分及收率的统计情况如下：

盐 酸 克 林 霉 素 胶 囊	批次 项目
	原料厂家
	理论含量
	实测含量
	水    份
	粒度
	收率
	批次 项目
	原料厂家
	理论含量
	实测含量
	水    份
	粒    度
	收    率
氧 氟 沙 星 胶 囊	批次 项目
	原料厂家
	理论含量
	实测含量
	水    份
	粒    度
	收    率

收率的计算：

               中间体颗粒重量

   收率 =                        ×100%

              投入的原辅料总重   

    5.4.1.2数据分析

    5.4.1.3小结

    5.4.2胶囊填充

    5.4.2.1数据收集

    14批盐酸克林霉素胶囊及6批氧氟沙星胶囊中间体颗粒填充、抛光后的外观、装量差异、含量、水分、崩解度、（溶出度）、收率的统计情况如下：

盐酸克林霉素胶囊	项目  批次
	外观
	装量差异
	含量
	水分
	崩解度
	收率
	项目  批次
	外观
	装量差异
	含量
	水分
	崩解度
	收率
氧氟沙星胶囊	项目  批次
	外观
	装量差异
	含量
	溶出度
	收率

    收率的计算：

              填充成品数（kg）

收率 =                                 ×100%

        领用颗粒（kg）+领用空囊（kg）

5.4.2.2数据分析

5.4.2.3小结

    5.4.3铝塑包装

    5.4.3.1数据收集

    收集14批盐酸克林霉素胶囊及6批氧氟沙星胶囊待包装品经铝塑包装后，其外观（有无明显皱纹、缺粒、吸塑情况、板内胶囊是否损伤等）及密封性（捡漏试验合格）的统计情况如下：

盐酸克林霉素胶囊	项目 批次
	外  观
	收  率
	密封性
	项目  批次
	外  观
	收  率
	密封性
氧氟沙星胶囊	批次 项目
	外  观
	收  率
	密封性

   注：表中以“ √ ”表示其质量合格，以“×”表示质量达不到要求。

   收率的计算：

                      成品铝箔总重（kg）

     收率 =                                             ×100%

              领用胶囊重量（kg）+领用PVC铝箔重量（kg）

    5.4.3.2数据分析

    5.4.3.3小结

    5.4.4盐酸克林霉素胶囊加速试验

    5.4.4.1试验方法

    在干燥器中预先放入NaCl饱和溶液，再放入盐酸克林霉素铝箔板，（990501、990502、990503三批样品），置于45℃恒温烘箱中，放置3个月后检测各控制指标。

    5.4.4.2检测数据（检测报告见附录2）

项目  批次

    5.4.4.3小结

6、验证结果的总结及批准

    6.1验证结果的总结

    6.2验证结果的审核

    审核意见：

           审核人：                      日期：

    6.3验证结果的批准

    批准意见：

         批准人：                      日期：