一、验证报告的批准（Approval）

1..验证小组的成立

组长：            职务：                日期：     年   月   日

成员：

2.验证报告的批准

审核人：             职务：                日期：    年     月    日

审核人：             职务：                日期：    年     月    日

审核人：             职务：                日期：    年     月    日

审核人：             职务：                日期：    年     月    日

 

批准人：             职务：                日期：    年     月    日

 

 

 

 

 

 

 

 

二.引言（introduction）

1.验证背景(background of validation）

哌拉西林钠生产厂房位于本厂制剂楼北楼一层，专用于哌拉西林钠无菌原料药的冻干生产，该生产线设备、厂房及公用系统已于2001年5月18日至2001年5月21日进行了全面的验证，验证报告均已完成。

2.摘要（Abstract）

   本验证是对哌拉西林钠合成生产中洁净区的直接接触物料的设备和管道的清洗方法的验证。洁净区的不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）等的清洗验证采用擦拭法，对于内径小、长度大的管道不适宜用擦拭法进行清洗验证的，均采用浸提法来进行清洗的验证。本验证是在哌拉西林钠工艺验证完成后进行，首先是进行验证方法（擦拭法与浸提法）的确认，计算出擦拭法和浸提法的回收率，然后进行设备清洗的验证。通过本验证确认勒设备清洗方法的科学性、一致性和可控制性，确认了设备清洗操作所需的资料和文件符合GMP要求。

三.验证方案的简介（introduction）

1.验证目的（Objective of validation）

（1）验证哌拉西林钠生产中所用设备的清洗规程符合GMP的要求，验证生产设备按照清洗规程操作清洗后能够达到GMP的要求，设备、管道通过擦拭法和浸提法，确认设备及管道的清洗后的残留及灭菌效果达到无菌原料药的生产要求。

（2）确认清洗操作所需的资料和文件符合GMP管理的要求。

（3）确认哌拉西林钠合成设备的全部清洗操作处于可控制状态（control），确认哌拉西林钠生产设备的清洗操作具有一致性(consistenal)和连续性(confinuation)

2.验证范围（Scope of validation）

（1）    哌拉西林钠合成所用的设备均为专用设备，料液在反应罐时没有经过除菌

过滤，如果清洗处理不当，会导致最终产品的污染，因此决定对洁净区内直接接触药品的设备进行清洗的验证，具体设备包括不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）、进料硅胶管道（具体操作验证计划）。

洁净区的设备均制定了清洗规程与清洗标准，清洗规程见哌拉西林钠生产SOP PO－《设备清洗规程》。

（2）  本次验证计划正常投产前工艺验证时每天设备清洗完成后进行。

3生产需要清洗验证的设备一览表（Describe manufacturing equipment）

设备名称	材 质	设备编号	与物料接触面积	型 号
反应罐	不锈钢	1102438		1000L
反应罐	不锈钢	1102439		1000L
反应罐	不锈钢	1102440		1000L
三级滤器	不锈钢	——
冻干盘	不锈钢	——
冻干柜	不锈钢	1104004
快速整粒机	不锈钢	1202004
湿法混合制粒机	不锈钢	1129031
出箱工具（铲子、勺子、耙子）	不锈钢	——
进料硅胶管道	硅橡胶	——

4.采样的方式（Type of sampling）

A.    反应罐、三级滤器、冻干盘、快速整粒机、湿法混合制粒机、出箱工具（铲子、勺子、耙子）清洗完毕后，由QC擦拭人员进入反应罐内部分别在设备内壁的顶部、中部、底部（具体的擦拭位置如图1），用带脱脂棉的橡胶框按照确定好的擦拭方式进行擦拭。每次擦拭完成后，将脱脂棉放入洁净的烧杯中，送质监处进行浸提，监测。

B.     进料硅胶管道、抽料硅胶管道用注射用水冲洗三次，取其冲洗液，放入洁净的烧杯中，送质监处进行浸提，监测。

 

 

 

 

反应罐擦拭位置如图1：

 

冻干盘擦拭位置如图2：

 

 

5.执行及参考文件（implement and reference file）

SOP PO《与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程》

SOP PO《无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器、部件清洗、灭菌操作规程》

SOP PO《无菌原料药的分装》

SOP PO《无菌原料药出菌过滤器的灭菌》

SOP PO《万级工序设备、设施、容器清洗灭菌操作规程》

6.验证内容

   本次验证主要验证车间内预原料药直接接触或间接接触的设备、器具、容器、管道等。主要包括：不锈钢反应罐，冻干柜，冻干盘，快速整粒机，湿法混合制粒机，出箱工具，管道等。

7.验证方案概要

本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。

本方案的第二部分是检测设备及管道的残留的质量标准。

本方案的第三部分是工序中管道、设备的清洗验证。主要包括以下几个方面：

（一）  验证目的。

（二）    验证计划。

（三） 擦拭法清洗验证。

（四） 浸提法清洗验证。

本方案的第四部分是日常监控与再验证

本方案的第五部分是验证最终结果和评价

本方案的第六部分是附录部分

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

四、  洗验证的质量标准

根据中国药典临床用药须知169页，哌拉西林钠2kg以下婴儿每日最小剂量为100mg，成人最大剂量为24 g。

每批哌拉西林钠产量为460kg，因此不锈钢反应罐，冻干柜，也按快速整粒机，湿法混合制粒机，出箱工具，管道等按460kg计算，

 

 

 

 

 

 

一．              工序中设备、管道的清洗验证

（一）           目的：

1、摸索擦拭法和浸提法清洗验证方法。

2、  检测清洗后设备、容器所附着的残留物，确认残留物量，对下批次产品的生产不会造成不良影响。

（二）           计划：

    本冻干周期结束后，计划对直接接触或间接接触药品的以下设备进行清洗验证：配料罐、硅橡胶送料管道、不锈钢送料管道、三级过滤器、物料泵、冻干盘、冻干柜、快速制粒机、湿法颗粒机等。

设备清洗主要采用擦拭法和浸提法。

（三）擦拭法

1.         化学验证使用的分析成分、擦拭材料、提取液的选择及擦拭方法的确定

1.1    分析成分的选择：

本车间生产的产品为哌拉西林钠，根据《中国药典注释》（1990年版）的介绍，哌拉西林钠在水溶液状态下，35℃；PH6.0~7.0时，哌拉西林钠的降解半衰期为155小时。本车间清洗时主要用PH中性的纯水和注射用水，且清洗时间远远小于其半衰期，故清洗后的残留物中主要成分应为哌拉西林钠，且哌拉西林钠在测试分析时较容易，因此本清洗验证选用哌拉西林钠为分析成分，通过测试其残留量检测清洗效果是否达到预定的目的。

1.2    擦拭材料和提取液的选择：

擦拭材料应选择粘附性强、易清洗的材料，因此首选使用脱脂棉。

因哌拉西林钠在水中有较好的溶解度，故提取液首选注射用水。

1.3    验证方法与步骤

选择棉签作为擦拭材料，选择注射用水作为提取液

1.3.1 哌拉西林钠从脱脂棉中到注射用水中的提取收得率试验：

（1）首先制备浓度为100μg/ml的哌拉西林钠２５ml。

（2）取500μl上述溶液，加入棉签中，此时已知道该棉签中含有50μg哌拉西林钠。

（3）再将棉签放到5ml注射用水中，超声2分钟来完成提取。

（4）按照上述（2）-（4）步骤进行四次实验，进行定量分析，得出从棉签到擦拭材料到注射用水的回收率。回收率应大于50%。

（5） 验证结果分析与评价      日期：      年   月   日    （测试记录见附录3）

 

结论：

                                                      

1.3.2  擦拭方法的确定

    在得到1.3.1项的收得率之后，应进行擦拭收得率的试验，即经过擦拭后，残留物从设备表面擦拭到脱脂棉中的收得率。方法如下：

（1）  首先制备浓度为100μg/ml的哌拉西林钠２５ml。

（2） 其次一个洁净的不锈钢冻干用盘及一个洁净的开有10×10cm空洞的橡胶框。

（3） 将橡胶框放在该不锈钢片上，在这个方框内涂上100μl上述哌拉西林钠。

（4）  用蘸有注射用水的棉签在此方框内横向擦拭7次，垂直擦拭7次。

（5）  将此棉签放到注射用水中，在超声2分钟内来完成提取。

（6）  计算从从擦拭部位到棉签中的回收率。该回收率必须大于60%

（7） 重复上述（2）-（6）步骤，分别在方框内横向擦拭10次，垂直擦拭10次；横向擦拭13次，垂直擦拭13次；横向擦拭16次，垂直擦拭16次；横向擦拭20次，垂直擦拭20次，分别将该棉签放入5ml注射用水中超声浸提2分钟，测试提取液中哌拉西林钠含量，计算擦拭回收率。

（8） 验证结果与评价           日期：    年   月   日 （测试记录见附录   ）

 

结论：如果从擦拭部位到棉签中的回收率大于60%，则证明此擦拭方式是有效的。

 

     （9） 重现性验证：

根据（8）项数据决定选用（    ×    ）次擦拭方法，再重复三次实验，为保证验证数据的准确性，所有擦拭应由同一人进行，包括清洁后的擦拭测试。

测试结果：          日期：    年   月   日  （测试记录见附录    ）

 

结论：

 

1.3.3        设备表面残留物的计算：

经以上两部试验后，可获得两个收得率，其乘积即为设备表面到浸提液的总收得率。在擦拭法清洁验证中，当我们获得浸提液残留物浓度后，可以用以下方法得出设备表面的实际残留物量：

W=M×V/ρ

其中：

W —— 为被擦拭表面残留物的实际总量

M —— 为浸提液中残留物的浓度

V —— 为浸提液的体积

ρ —— 为擦拭和浸提的总收得率

 

2.       擦拭法清洁验证

说明：擦拭法清洗验证主要针对以下设备：配料罐；冻干用不锈钢盘、冻干柜、快速整粒机、湿法颗粒机。在本冻干周期结束后清洗的同时实施。

2.1 配料罐的清洗验证

2.1.1 配料罐的清洗：

按SOP PO 《无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程》执行

2.1.1 配料罐的清洗验证：

配料罐清洗完成后，由QC擦拭人员进入罐内，采用测试回收率的方法在罐体内选取3个点进行擦拭，擦拭后马上由罐外人员进行超声浸提，并立刻将浸提液送质监处测试残留量。擦拭点分别选取配料罐内有代表性的上下封头和罐壁（见下图），清洗的残留标准应为每平方厘米残留哌拉西林钠不大于10微克。

 

测试结果：         日期：    年   月   日        （测试记录见附件  ）

 

结论：

 

2.2 快速整粒机的清洁验证：

2.2.1 快速整粒机的清洁

按SOP PO 《与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程》执行

 

2.2.2 快速整粒机的清洁验证

该验证擦拭在无菌室清洗间进行，擦拭位置选快速整粒机外壳内面，取两个点，残留量标准为小于10微克/100平方厘米。

测试结果：                日期：    年   月   日 （测试记录见附件  ）

 

结论：

 

 

2.3 湿法颗粒机的清洁验证：

2.3.1 湿法颗粒机的清洁：

按SOP PO 《与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程》执行

 

2.3.2 湿法颗粒机清洗验证：

    湿法颗粒机的擦拭方式同上，擦拭点2个，位置选取较难清洗的盖内侧和混粉腔底。标准同样为10微克/100平方厘米。

测试结果：         日期：    年   月   日        （测试记录见附件  ）

 

结论：

2.4 冻干盘的清洗验证

2.4.1 冻干盘的清洗：

按SOP PO 《与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程》执行

2.4.2 冻干盘的清洗验证：

冻干盘为验证的重点，清洗后，随机取4个冻干用盘，分别选2个盘的角和2个盘的中心擦拭。合格标准为100微克/100平方厘米。

测试结果：         日期：    年   月   日        （测试记录见附件  ）

 

结论：

 

2.5 冻干柜的清洗验证

2.5.1 冻干柜的清洗

按SOP PO 《与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程》执行

2.5.2 冻干柜的清洗验证：

清洗后与冻干柜箱板上选取4个点，分别位于第二层箱板的正面（2+）、第一层箱板的背面（1-）、第十三层箱板的背面（13-）、第十四层箱板的正面（14+）。合格标准为10微克/100平方厘米。

测试结果：         日期：    年   月   日        （测试记录见附件  ）

 

结论：

 

（四）浸提法清洗验证

  1. 浸提法清洗验证简介

对于擦拭法无法进行的设备、管道等，应使用此方法。本次验证中计划在料液输送管道；过滤器的清洗中使用此方法。

2.         浸提液的选择

由于本车间生产的哌拉西林钠在水中溶解度较好，故选用注射用水作为浸提液。

3.          管道浸提收得率的试验方法：

（1）  取清洁的料液输送管道，截取其中一段，其长度约为其内径的2~6倍

（2）  用与管道同样的材质封住管道的一头，使其不泄漏液体。本验证中硅橡胶管可用硅橡胶塞封住，不锈钢管可用同材质的不锈钢板焊住（必须从内部焊接）

（3）  配制浓度为500μg/ml的哌拉西林钠溶液25ml，取1ml液体均匀地涂在管道内壁上，并凉干。即已知管道内壁上附有500μg的哌拉西林钠。

（4）  用该管道做为容器，用量筒计量水量，充满注射用水，浸泡30分钟。

（5）  取该水样做相应其中哌拉西林钠的检测，测试浓度。

（6）  该浓度×注射用水的体积／500μg哌拉西林钠 = 浸提收率。

（7）  重复以上操作3次，以测试其重现性。

（8）  硅橡胶管浸提测试结果：

测试日期：    年   月   日                     （测试记录见附录  ）

 

结论：

 

     （9）不锈钢管浸提测试结果：

测试日期：    年   月   日                          （测试记录见附录  ）

 

结论：

 

4.          过滤器浸提收得率的试验方法：

（1）  配制一定浓度的哌拉西林钠溶液，取一定体积的该液体均匀地涂在洁净的过滤器滤芯上，并凉干。即已知滤芯中粘附有一定数量的哌拉西林钠。

（2）将滤芯安装在洁净的滤器内。

（3）定量向滤器内加入注射用水，使注射用水注满滤器。

（4）常温放置30分钟。

（5）将浸泡水全部放入一洁净容器中，进行充分混合。

（6）取该水样做相应检测，测试水中哌拉西林钠的浓度。

（7）该浓度×注射用水的体积／已知粘附的哌拉西林钠 = 浸提收率

（8）重复以上操作3次，以测试其重现性

（9）MILLIPORE除菌滤器的浸提收得率的试验

 

 

试验结果：     日期：    年   月   日  （测试结果见附录    ）

结论：

（10）            pall滤芯浸提收得率的试验：

试验结果：         日期：    年   月   日  （测试结果见附录    ）

 

结论：

 

5.         硅橡胶料液输送管道的清洗验证

5.1 料液输送管道的清洗

按SOP PO 《无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程》执行

5.2 硅橡胶料液输送管道的清洗验证

清洗结束后，将硅橡胶管一头用硅橡胶塞密封（或用阀门），用注射用水充满整根管道，注意将所有气泡全部排出。浸泡30分钟后将水放出并计量体积。取浸泡水样测试。水样中哌拉西林钠的浓度应小于5ppm。

 

测试日期：    年   月   日                   （测试记录见附录  ）

 

    结论：

6.         不锈钢管道的清洗验证

6.1 不锈钢管道的清洗

按SOP PO 《无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程》执行

6.2 不锈钢管道的清洗验证

同硅橡胶管道的清洗验证一样，清洗结束后充满注射用水关闭两端的阀门，浸泡30分钟后排放，计量注射用水的体积（如果体积计量困难，可以量取管道的长度，通过内径计算出体积），取水样进行化验，标准同硅橡胶管一样应小于5ppm。

测试日期：    年   月   日                      （测试记录见附录 ）

 

 

7.         不锈钢打料泵的清洗验证

7.1 不锈钢打料泵的清洗

按SOP PO 《无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程》执行

7.2 不锈钢打料泵的清洗验证

清洗结束后，充满注射用水，浸泡30分钟，后计量排放，充分混合后取水样化验。标准为浸泡水中哌拉西林钠含量应小于5ppm

测试日期：    年   月   日                          （测试记录见附录  ）

 

结论：

 

8.         MILLIPORE除菌过滤器的清洗验证

8.1 过滤器的清洗

按SOP PO《无菌原料药的分装》执行

8.2 过滤器的清洗验证

清洗结束后将过滤器充满注射用水，浸泡30分钟，将水放至一洁净不锈钢容器中，充分混合，计量体积，取水样化验，水中哌拉西林钠的含量应小于5ppm。

测试日期：    年   月   日                    （测试记录见附录  ）

 

结论：

 

9.         pall过滤器的清洗验证

9.1 过滤器的清洗

按SOP PO  《原料药的分装》执行

9.2 过滤器的清洗验证

清洗结束后将过滤器充满注射用水，浸泡30分钟，将水放至一洁净不锈钢容器中，充分混合，计量体积，取水样化验，水中哌拉西林钠的含量应小于5ppm。

测试日期：    年   月   日                          （测试记录见附录  ）

 

结论：

 

二． 日常监控及再验证

遇下列情况之一，均需对该设备进行再验证：

——国家有关法规或有关行政部门规定必须进行再验证时。

——设备进行大修后或制备工艺规程进行较大改变时。

——无以上情况，从上次验证后使用3年时。再验证应参考上次验证资料制定方案并执行，结果进行详细记录、分析和存档，并经批准后再投入使用。

 

五.    清洗验证的最终评价和最后结论：

 

 

 

 

 

     验证人员签名：

部  门	技术处	质监处	生产处	设备处	七车间	计量室
签  名
日  期	年  月  日	年  月  日	年  月  日	年  月  日	年  月  日	年 月  日

二．      附录

三．       

反应罐清洗验证数据记录

 

测试点		提取液总量	总提取量	提取液残留物浓度	收率	实际残留量
1＃罐	上封头
	罐壁
	下封头
2＃罐	上封头
	罐壁
	下封头